Индивидуальная реактивность тромбоцитов при гематурии, ассоциированной с нефролитиазом: роль пуринергической сигнализации при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-02-06

Э.Ф. Баринов, А.С. Юрьева, С.А. Ахундова, Д.И. Гиллер
ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» МЗ РФ,
Российская Федерация, 84003, ДНР, Донецк, пр-кт Ильича, 16

Цель – установить влияние синергизма ТР-рецептора, P2X1-рецептора и Р2Y-рецепторов на эффективность агрегации тромбоцитов (Тц) у пациентов с различной сенситивностью к неселективным нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Материал и методы. Исследование носило проспективный характер и включало 60 пациентов с нефролитиазом, которым для анальгезии назначались высокие дозы неселективных НПВП в составе литокинетической терапии (ЛКТ). Когорту пациентов распределили на две группы: 1-я (n=30) – с эффективным, 2-я (n=30) – неэффективным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ). Тяжесть гематурии оценивали в течение 7 сут медикаментозной терапии. Анализ активности ТР-рецепторов, пуриновых Р2Х1- и Р2Y- рецепторов Тц проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (США). Агонисты (АТФ, АДФ и арахидоновая кислота) использовали в концентрации ЕС50 и ЕС10. Результаты. В 1-й группе пациентов через 72 ч ЛКТ устанавливалась гипореактивность ТР-рецептора, которая восстанавливалась до уровня нормореактивности на 5 сут. Оптимальная модуляция компенсаторной реакции Тц в ответ на гематурию, обеспечивалась посредством синергизма пуриновых Р2Х1- и Р2Y-рецепторов. На 7 сутки достигался остаточный уровень активности ЦОГ, при этом внутриклеточная сигнализация, связанная со стимуляцией ТР-рецептора и пуриновых Р2-рецепторов, не обеспечивала ограничение гематурии. Во 2-й группе в течение 7 сут ЛКТ сохранялась гиперреактивность ТР-рецептора, Р2-рецепторов и стабильный уровень микрогематурии. Максимальное усиление проагрегантной активности Тц обеспечивалось посредством стереотипного механизма внутриклеточной сигнализации, связанной со стимуляцией Р2Y-рецепторов (через Gi- и Gq-белки) и ТР-рецептора (через Gq- и Gq12/13- белки). Заключение. Исследование crosstalk-путей сигнализации при разной активности ЦОГ позволит установить перспективные направления фармакологической коррекции, направленной на профилактику гематурии при нефролитиазе.
Ключевые слова: 
нефролитиаз, гематурия, нестероидные противовоспалительные препараты, тромбоциты, пуриновые Р2-рецепторы
Для цитирования: 
Баринов Э.Ф., Юрьева А.С., Ахундова С.А., Гиллер Д.И. Индивидуальная реактивность тромбоцитов при гематурии, ассоциированной с нефролитиазом: роль пуринергической сигнализации при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов . Молекулярная медицина, 2024; (2): 35-42https://doi.org/10.29296/24999490-2024-02-06
Список литературы: 
  1. Shankar H., Garcia A., Prabhakar J., Kim S., Kunapuli S.P. P2Y12 receptor-mediated potentiation of thrombin-induced thromboxane A2 generation in platelets occurs through regulation of Erk1/2 activation. J. Thromb Haemost. 2006; 4 (3): 638–47. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.01789.x.
  2. Myers R.A., Ortel T.L., Waldrop A., Dave S., Ginsburg G.S., Voora D. Aspirin effects on platelet gene expression are associated with a paradoxical, increase in platelet function. Br. J. Clin. Pharmacol. 2022; 88 (5): 2074–83. DOI: 10.1111/bcp.15127.
  3. Giaretta A., Petrucci G., Rocca B., Toffolo G.M. Physiologically based modelling of the antiplatelet effect of aspirin: A tool to characterize drug responsiveness and inform precision dosing. PLoS One. 2022; 17 (8): e0268905. DOI: 10.1371/journal.pone.0268905.
  4. Liani R., Simeone P.G., Tripaldi R., D’Ardes D., Creato V., Pepe R., Lessiani G., Bologna G., Cipollone F., Marchisio M., Lanuti P., Santilli F. Kinetics of Circulating Extracellular Vesicles Over the 24-Hour Dosing Interval After Low-Dose Aspirin Administration in Patients at Cardiovascular Risk. Clin Pharmacol Ther. 2023; 113 (5): 1096–106. DOI: 10.1002/cpt.2865.
  5. Jones S., Evans R.J., Mahaut-Smith M.P. Ca2+ influx through P2X1 receptors amplifies P2Y1 receptor-evoked Ca2+ signaling and ADP-evoked platelet aggregation. Mol. Pharmacol. 2014; 86 (3): 243–51. DOI: 10.1124/mol.114.092528.
  6. Yassin A.S., Abubakar H., Mishra T., Subahi A., Hartman M., Ahmed A., Ibrahim W., Singh M., Pahuja M. Aspirin Resistance: Cardiovascular Risk Game Changer. Am. J. Ther. 2019; 26 (5): 593–9. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000780.
  7. Harrison P., Mackie I., Mumford A., Briggs C., Liesner R., Winter M., Machin S. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Br. J. Haematol. 2011; 155 (1): 30–44. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08793.x
  8. Carotti V., Rigalli J.P., van Asbeck-van der Wijst J., Hoenderop J.G.J. Interplay between purinergic signalling and extracellular vesicles in health and disease. Biochem Pharmacol. 2022; 203: 115192. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115192
  9. Badimon L., Vilahur G., Rocca B., Patrono C. The key contribution of platelet and vascular arachidonic acid metabolism to the pathophysiology of atherothrombosis. Cardiovasc Res. 2021; 117 (9): 2001–15. DOI: 10.1093/cvr/cvab003.
  10. Giménez-Bastida J.A., Boeglin W.E., Boutaud O., Malkowski M.G., Schneider C. Residual cyclooxygenase activity of aspirin-acetylated COX-2 forms 15 R-prostaglandins that inhibit platelet aggregation. FASEB J. 2019; 33 (1): 1033–41. DOI: 10.1096/fj.201801018R.
  11. Nam G.S., Lee K.S., Nam K.S. Anti‑platelet activity of mineral‑balanced deep sea water is mediated via the regulation of Akt and ERK pathway crosstalk. Int J. Mol. Med. 2020; 45 (2): 658–68. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4424.
  12. Lordan R., Tsoupras A., Zabetakis I. Platelet activation and prothrombotic mediators at the nexus of inflammation and atherosclerosis: Potential role of antiplatelet agents. Blood Rev. 2021; 45: 100694. DOI: 10.1016/j.blre.2020.100694.
  13. Hechler B., Gachet C. P2 receptors and platelet function. Purinergic Signal. 2011; 7 (3): 293–303. DOI: 10.1007/s11302-011-9247-6.
  14. Giaretta A., Petrucci G., Rocca B., Toffolo G.M. Physiologically based modelling of the antiplatelet effect of aspirin: A tool to characterize drug responsiveness and inform precision dosing. PLoS One. 2022; 17 (8): e0268905. DOI: 10.1371/journal.pone.0268905.
  15. Ribes A., Garcia C., Gratacap M.P., Kostenis E., Martinez L.O., Payrastre B., Sénard J.M., Galés C., Pons V. Platelet P2Y1 receptor exhibits constitutive G protein signaling and β-arrestin 2 recruitment. BMC Biol. 2023; 21 (1): 14. DOI: 10.1186/s12915-023-01528-y.
  16. Kirtane A.J., Parikh P.B., Stuckey T.D., Xu K., Witzenbichler B., Weisz G., Rinaldi M.J., Neumann F.J., Metzger D.C., Henry T.D., Cox D.A., Duffy P.L., Brodie B.R., Mazzaferri E.L.Jr., Parvataneni R., Maehara A., Généreux P., Mehran R., Stone G.W. Is There an Ideal Level of Platelet P2Y12-Receptor Inhibition in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention?: «Window» Analysis From the ADAPT-DES Study (Assessment of Dual AntiPlatelet Therapy With Drug-Eluting Stents). JACC Cardiovasc Interv. 2015; 8 (15): 1978–87. DOI: 10.1016/j.jcin.2015.08.032.
  17. Suzuki T. Hetero-oligomerization and Functional Interaction between Purinergic Receptors Expressed in Platelets to Regulate Platelet Shape Change. Yakugaku Zasshi. 2015; 135 (12): 1335–40. DOI: 10.1248/yakushi.15-00178.
  18. Minuz P., Fumagalli L., Gaino S., Tommasoli R.M., Degan M., Cavallini C., Lecchi A., Cattaneo M., Lechi Santonastaso C., Berton G. Rapid stimulation of tyrosine phosphorylation signals downstream of G-protein-coupled receptors for thromboxane A2 in human platelets. Biochem J. 2006; 400 (1):127–34. DOI: 10.1042/BJ20061015.
  19. Roger S., Pawlowski M., Habib A., Jandrot-Perrus M., Rosa J.P., Bryckaert M. Costimulation of the Gi-coupled ADP receptor and the Gq-coupled TXA2 receptor is required for ERK2 activation in collagen-induced platelet aggregation. FEBS Lett. 2004; 556 (1–3): 227–35. DOI: 10.1016/s0014-5793(03)01430-1433.
  20. Iida Y., Doi T., Tokuda H., Matsushima-Nishiwaki R., Tsujimoto M., Kuroyanagi G., Yamamoto N., Enomoto Y., Tanabe K., Otsuka T., Iwama T., Ogura S., Kozawa O., Iida H. Rho-kinase regulates human platelet activation induced by thromboxane A2 independently of p38 MAP kinase. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2015; 94: 73–81. DOI: 10.1016/j.plefa.2014.11.006.