- English
- Русский
МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, СИНТЕЗ И ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ГЕТЕРОМЕРНЫХ ПЕПТИДОВ С ИМИДАЗО[4,5-Е]БЕНЗО[1,2-C;3,4-C’] ДИФУРОКСАНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
DOI: https://doi.org/None
Введение. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и инвалидности практически во всех развитых странах. Превалирующее количество летальных исходов приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ). Среди причин развития ИМ – образование тромба. В образовании последнего одну из главных ролей играют гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов, так как показано, что конечным звеном в агрегации тромбоцитов является связывание фибриногена с активированными GP IIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов. Цель исследования. Получение новых химических соединений (гетеромерных пептидов) и оценка их антитромбоцитарной активности. Методы. Моделирование взаимодействия белка интегрин αIIb/β3 с пептидами проводилось с помощью программы «Алгокомб». Синтез смоделированных пептидов выполнен методом твердофазного синтеза на автоматическом пептидном синтезаторе ABI 433A Peptide Synthesizer (AppliedBiosystems, США) с использованием Fmoc-стратегии. Строение синтезированных соединений подтверждали методом хроматомасс-спектрометрии. Исследование агрегации проводили по методу Борна. Результаты. С применением программного комплекса «Алгокомб» подтверждена эффективность связывания ряда гетеромерных пептидов, включающих имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксановый фрагмент с GP IIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов. Смоделированные соединения были синтезированы в условиях автоматического пептидного синтезатора с использованием Fmoc-стратегии. Найдено, что антиагрегационная активность гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксановым фрагментом значительно выше, чем у пептидов, построенных из стандартных аминокислот. Заключение. Наиболее эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов среди гетеромерных пептидов оказалось соединение Fur-Lys-His-Ala-Asp-Asp (А-2f) (IC50 1,52 мкМ).
Ключевые слова:
GPIIb/IIIa-рецепторы тромбоцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов, молекулярное моделирование, имидазо[4, 5-e]бензо[1, 3, 4-c’]дифуроксаны, гетеромерные пептиды, антитромботическое действие
Для цитирования:
Алексеев А.А., Брылев М.И., Королев В.Л., Лоторев Д.С., Лизунов А.Ю., Зайцева Н.И., Павлова Л.А., Ившин В.П. МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, СИНТЕЗ И ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ГЕТЕРОМЕРНЫХ ПЕПТИДОВ С ИМИДАЗО[4,5-Е]БЕНЗО[1,2-C;3,4-C’] ДИФУРОКСАНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ. Молекулярная медицина, 2015; (6): -
Список литературы:
- Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization. 2011. P. 164.
- Дворецкий Л.И., Желнов В.В., Дятлов Н.В. Клиническое значение анемии у больных сердечной недостаточностью. Сеченовский вестник. 2010; 2: 56–60. [Dvoretskiy L.I., Zhelnov V.V., Diatlov N.V. The clinical significance of anemia in patients with heart failure. Sechenovskiy Vestnik. 2010; 2: 56–60 (in Russian)]
- Алексеев А.А., Брылев М.И., Королев В.Л., Лоторев Д.С., Лизунов А.Ю., Батуев Е.А., Павлова Л.А. Молекулярное моделирование, синтез и оценка биологической активности новых антагонистов GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. Молекулярная медицина. 2013; 5: 61–3. [Alexeev А.А., Brylev M.I., Korolev V.L., Lotorev D.S., Lizunov А.U., Batuev Е.А., Pavlova L.А.. Molecular modeling, synthesis and evaluation of the biological activity of new GPIIb/IIIa receptor’s antagonists. Molecular medicine. 2013; 5: 61–3 (in Russian)]
- Белушкина Н.Н., Дегтярева О.Г., Махлай А.А., Лоторев Д.С., Авраменко Г.В., Кулыгина И.В., Павлова Л.А. Синтез пептидов RGD-класса, обладающих антиагрегационной активностью. Молекулярная медицина. 2011; 1: 40–3. [Belushkina N.N., Degtyareva O.G., Makhlai A.A., Lotorev D.S., Avramenko G.V., Kulygina I.V., Pavlova L.A. Synthesis of peptides RGD-class possessing antiplatelet activity. Molecular Medicine. 2011; 1: 40–3 (in Russian)]
- Белушкина Н.Н., Дегтярева О.Г., Махлай А.А., Лоторев Д.С., Авраменко Г.В., Кулыгина И.В., Павлова Л.А. Рецепторы тромбоцитов – мишень для антиагрегационной терапии. Молекулярная медицина. 2011; 3: 10–6. [Belushkina N.N., Degtyareva O.G., Makhlai A.A., Lotorev D.S., Avramenko G.V., Kulygina I.V., Pavlova L.A. Platelet receptors – a target for antiplatelet therapy. Molecular Medicine. 2011; 3: 10–6 (in Russian)]
- Хельтье Х.-Д., Зиппель В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное моделирование: теория и практика. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2009; 318. [Helte H.D., Sippel V., Rognan D., Folkers G. Molecular modeling theory and practice. M. BINOM. Laboratory of Knowledge. 2009; 318 (in Russian)]
- Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D. Platelets: new understanding of platelet glycoproteins and their role in disease. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2000; 222–40.
- Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. Монография. 2004; 222. [Granik V.G., Grigoriev N.B. Nitric oxide (NO). New path to drug discovery. Monograph. 2004; 222 (in Russian)]
- Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N., Rubinov A., Zosimov V. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results. Proteins. 2007; 69 (2): 349–57.
- Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962; 194: 927–9.
- RCSB Protein Data Bank (PDB). Электронная база данных расшифрованных трехмерных структур белковых комплексов PDB. [Электронный ресурс] // [сайт the Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)]. [2003–2013]. URL: http://www.rcsb.org/pdb/ (дата обращения: 15.12.2013) [RCSB Protein Data Bank (PDB). Electronic database deciphered the three-dimensional structures of protein complexes PDB. [Electronic resource] // [site the Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)]. [2003–2013]. URL: http://www.rcsb.org/pdb/ (date of access: 15.12.2013) (in Russian)]