АКТИВНОСТЬ РЕГУЛЯТОРНОГО КАСКАДА HIF В ЭПИДЕРМИСЕ КАК ФАКТОР КОНТРОЛЯ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ КОЖИ

А.А. Пантелеев(1), кандидат биологических наук, Л.А. Усакин(1), Е.А. Тверье(1), Ю.А. Чикиткина(1),
С.Г. Рудяк(2), кандидат биологических наук, М.А. Пальцев(2, 3), академик РАН, профессор
1-Научно-исследовательский центр «Курчатовский институт»,
Российская Федерация, 123182, Москва, пл. академика Курчатова, д. 1;
2-Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН,
Российская Федерация, 119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4
3-Финансовый университет при Правительстве РФ,
Российская Федерация, 125993, ГСП-3, Москва, Ленинградский просп., д. 49
E-mail: a.a.pantel@gmail.com

Введение. Физиологическое состояние сосудистой системы кожи в значительной степени определяется воздействием факторов внешней среды, включая изменение парциального давления кислорода. Очевидно, что эпидермис как поверхностный слой кожи должен играть ключевую роль в контроле сигналов, влияющих на функции подлежащей дермы. Однако молекулярные механизмы взаимодействия эпидермиса и дермы и влияния эпидермиса на дермальную сосудистую систему остаются неясными. Цель исследования. Выявление роли эпидермальной активности гена Arnt как ключевого компонента регуляторного каскада HIF (hypoxia induced factor) в функционировании сосудистой системы дермы млекопитающих. Методы. В качестве экспериментальной модели использовалась генетически модифицированная линия мышей с подавленной экспрессией гена Arnt (Arntflox/floxK14-Cre+) локально в эпидермисе. В качестве методов анализа были использованы гистология и иммуногистохимия, а также стандартные методы количественной оценки уровня экспрессии генов. Результаты. Подавление экспрессии белка Arnt в эпидермисе мыши приводит к выраженным нарушениям в сосудистой сети дермы, где уровень Arnt остается нормальным. Эти нарушения сходны с эффектами воздействия на кожу человека антикоагулянтов, а также с проявлениями некоторых генетических заболеваний сосудистой системы. На молекулярном уровне в эндотелии дермальных сосудов Arnt-KO мышей выявлено значительное снижение уровня фактора фон Виллебранда. Значительное количество дермальных сосудов одновременно экспрессировали маркер эндотелиальных клеток кровеносной системы (CD31) и маркер лимфатических эндотелиальных клеток – Lyve1, что характерно для серьезных сосудистых патологий и ведет к дисфункции сосудистой стенки. Суммарно эти данные указывают на то, что подавление Arnt в эпидермисе активирует аберрантный паракринный регуляторный каскад, являющийся причиной дермального сосудистого фенотипа у мышей Arntflox/floxK14-Cre+. Заключение. Участие Arnt в адаптивном ответе на воздействие широкого спектра стресс-факторов окружающей среды и сходство между фенотипом дермальной сосудистой сети у мышей Arntflox/floxK14-Cre+ и специфическими особенностями сосудов опухолевой стромы и псориазной кожи дают основания рассматривать Arnt-зависимый регуляторный каскад как потенциальную мишень для разработки новых средств терапии кожной патологии, чувствительной к воздействию среды. Лабораторные животные и клеточные линии с измененной активностью гена Arnt являются перспективной моделью для исследования сосудистой системы кожных покровов и выявления роли макро- и микроэкологических факторов в патогенезе ряда кожных заболеваний, включая наследственные.
Ключевые слова: 
Arnt, эпидермис, дерма, HIF-каскад